LA RECHERCHE CLINIQUE…POUR QUOI FAIRE ?

Dr Thierry Binoche, médecin anesthésiste, ancien Praticien hospitalier à l’Hôpital Bichat (Paris)

Contrairement à ce que pensent certains, probablement parce que cela semble être dans la tête de nombreux journalistes, un acte médical ne consiste pas à collectionner des symptômes et à demander des examens complémentaires pour affecter au malade le diagnostic pour lequel il remplit les conditions officiellement requises, puis à lui prescrire le traitement officiellement affecté à ce diagnostic sur la base d’essais contrôlés en double aveugle contre placebo. Une telle procédure, ( qui pourrait assez rapidement permettre de remplacer le médecin par un système expert suffisamment pertinent), a évidemment la faveur de toutes les autorités. Elle a cependant un défaut majeur : compte tenu de l’importance de la variabilité biologique, et de l’extrême diversité des destins individuels, elle conduit au mieux à prendre les bonnes décisions dans une forte majorité de cas, mais est loin d’optimiser le résultat pour tous.

La conception millénaire de l’activité médicale s’exprime autrement : le médecin a le devoir d’acquérir les connaissances scientifiques concernant son activité et de les actualiser en permanence par la lecture critique de l’expérience médicale, puis d’examiner dans tous ses détails la situation du malade pour lui proposer les meilleurs choix. Cette réflexion est complexe et restera pour longtemps impossible à réduire à un algorithme, aussi complexe soit-il.

Dans ces conditions, quels buts doit se donner la recherche clinique en matière de thérapeutique ? Assurément de donner au décideur de terrain, le thérapeute, les informations dont il a besoin, c’est- à-dire les effets du traitement et l’ensemble des facteurs pouvant influer sur son résultat.

Malheureusement la recherche clinique coute cher et son prix a même considérablement augmenté ces 20 dernières années avec sa règlementation de plus en plus draconienne, aboutissant à ce qu’en pratique elle ne peut plus être financée que par les laboratoires pharmaceutiques qui vont le plus souvent être déterminants dans la définition du protocole de recherche. Par exemple, le laboratoire souhaite démontrer que son produit va améliorer une proportion de malades plus importante, avec moins d’effets secondaires que les traitements antérieurs… Mais si la proportion de succès est suffisante pour obtenir une décision positive des autorités, il ne va certainement pas s’intéresser officiellement aux différences entre les bons et les mauvais répondeurs. Cette information qui intéresse au premier chef le prescripteur ne sera pas ouvertement recherchée, et on peut même supposer que si elle apparait clairement dans les résultats bruts, le laboratoire, propriétaire des données brutes (recueillies avec son argent), n’a aucun intérêt à les publier puisque leur connaissance par le prescripteur aura pour effet de diminuer les prescriptions et que sa confidentialité peut lui permettre d’être le seul à continuer à chercher dans la bonne direction le médicament de la prochaine génération. L’expérience confirme d’ailleurs l’extrême difficulté d’obtenir communication de ces données brutes. Il faut savoir d’autre part que tant que la molécule est sous brevet, aucune étude ne peut se faire sur elle sans l’accord du laboratoire qui en détient la licence, ce qui lui donne tout pouvoir pour imposer le protocole de recherche.

Les exemples de manipulation intellectuellement malhonnêtes mais juridiquement imprenables abondent et l’importance des sommes en jeu justifie pour les équipes en charge de la stratégie des grands laboratoires d’importants efforts créatifs. Prenons un exemple simple pour être bien compris, celui des études dites de “non-infériorité”: Vous disposez d’une molécule efficace, largement prescrite et rémunératrice, qui comporte, comme tout médicament efficace, des effets secondaires.

Malheureusement vous arrivez en fin de validité du brevet et vous allez être “générique”. Vous brevetez une molécule voisine dotée des mêmes propriétés, tant d’efficacité que d’effets secondaires. Pour présenter votre dossier d’AMM, vous faites effectuer deux études en prenant soin de sous-doser légèrement la nouvelle molécule par rapport à l’ancienne. Une première étude, dite de non-infériorité, se fera sur une population relativement hétérogène, avec un effectif raisonnable et ne détectera pas de différence statistiquement significative d’activité entre les deux molécules. Cette “non-infériorité” étant établie, vous lancez une deuxième étude comparant les effets secondaires avec les mêmes doses, mais sur une population plus homogène et éventuellement un effectif légèrement supérieur. La différence est statistiquement significative. Vous faites alors apparaitre votre nouvelle molécule comme aussi efficace avec moins d’effets secondaires et l’AMM est dans la poche. Il s’agit là d’un exemple simple mais qui a été largement pratiqué surtout dans les années 1990-2010.

Actuellement les bidouillages de protocoles sont beaucoup plus sophistiqués – sauf quand le temps presse et qu’il faut par exemple interrompre d’urgence une étude dont les résultats pourraient être destructeurs. C’est dans ces circonstances exceptionnelles qu’on peut apercevoir fugitivement les véritables mécanismes de validation de l’information scientifique. Les scandales du Lancet et du New England Journal of Médecine ne doivent pas être traités comme des accidents. Ils doivent être analysés en profondeur et les réformes nécessaires entreprises, ce que la démission récente pourtant exemplaire et argumentée de leurs deux rédacteurs en chef n’a pas pu déclencher.

Ajoutons au passage qu’une idée folle s’est propagée dans les media sans être suffisamment contrée par les “sachants”: celle que le nombre de malades inclus dans une étude est un critère majeur de validité, allant jusqu’à hiérarchiser les essais sur le critère de leurs effectifs. Or chacun sait que l’effectif d’une étude est calculé au départ en fonction de l’hétérogénéité supposée de la population et de la sensibilité désirée, c’est-à-dire le niveau minimum de différence d’efficacité qu’on veut pouvoir mettre en évidence. Un effet qui a besoin d’un énorme effectif pour apparaitre a peu de chances d’être important et les facteurs de confusion augmentent avec l’hétérogénéité de l’échantillon. En bref une étude bien conçue pour répondre à une question se remarque d’abord par la modestie de ses effectifs. La mode regrettable des méta-analyses (qui permettent de “publier sans travailler”) a malheureusement popularisé la notion qu’on pouvait acquérir la notoriété en faisant de gros paquets avec le travail des autres. Le scandale récent de l’escroquerie du Lancet en est un exemple extrême, mais malheureusement pas isolé.

Tel est le contexte dans lequel l’étude randomisée en double aveugle contre placebo ou traitement de référence s’est imposé à juste titre comme “gold standard” : Il s’agit, non pas de fournir aux prescripteurs les informations scientifiques dont il a besoin, mais de donner aux décideurs de financement les données pertinentes pour la prise en charge éventuelle du nouveau traitement.

On comprend dès lors le désarroi du monde médical devant l’affirmation par les autorités de santé, en situation d’urgence épidémique, de la nécessité d’attendre le résultat d’études randomisées avant d’autoriser un traitement. Cette idée folle aurait dans le passé fait des millions de morts. Les études futures donneront le chiffre pour cette épidémie. Il y a en effet bien évidement d’autres moyens en médecine pour juger de l’efficacité thérapeutique, et c’est d‘autant plus facile que l’efficacité est plus grande.

Les grandes avancées thérapeutiques ont rarement eu besoin d’être validées par des études contrôlées. Dans une affection rapidement mortelle à 100%, la première guérison d’un cas à diagnostic certain suffit à prouver l’efficacité et interdit d’ailleurs éthiquement toute étude ultérieure contre placebo. Cela semble évident et n’a pas posé de problème à l’arrivée des premiers antibiotiques. Certes pendant quelques mois quelques malades atteints de méningite tuberculeuse y ont perdu l’audition, avant que la toxicité de la streptomycine sur l’oreille interne ne soit repérée et que les posologies soient réduites, mais ils sont restés vivants.

Plus récemment au début de l’épidémie de SIDA, les autorités ont tenté d’imposer la même contrainte avant d’autoriser les premiers antiviraux efficaces. C’est sous la pression violente d’associations de malades (AIDES en particulier) qu’elles ont dû céder, ce qui a sauvé de nombreuses vies. On pouvait penser que la leçon serait retenue. Il n’en a manifestement rien été.

Le modèle anglo-saxon de l’EBM (Evidence Based Médicine) est donc hautement recommandable à tous les prescripteurs, sous réserve de la qualité et de l’honnêteté des publications et que le malade ne diffère pas trop de la population générale. Mais dans tous les cas le prescripteur doit impérativement garder la liberté et la responsabilité de sa prescription.

Or nous avons assisté à l’occasion de cette urgence sanitaire à la confiscation de cette liberté sous une forme extrême : l’interdiction en l’absence de toute justification d’un médicament prescrit depuis 80 ans à plusieurs milliards de malades et vendu en France sans ordonnance jusqu’en janvier 2020.

Grosso modo, les partisans de cette interdiction appartiennent surtout au petit monde du “pouvoir médical”, celui des médecins qui de par leur fonction ont la possibilité d’influencer ou même de diriger la prescription d’autre médecins, et de façon plus générale tous ceux qui font carrière dans une structure de pouvoir ou de communication: Sociétés savantes, services hospitaliers, experts, conseillers ministériels… Pour ceux-là tout décalage entre le comportement des médecins et la “doctrine officielle” peut être perçu comme une contestation du système, et par conséquent de leur positon personnelle. Ii convient de bien distinguer ceux qui ont sérieusement argumenté en défendant d’autres positions – y compris la position officielle française- et ceux qui se sont limités à des arguments d’autorité et de principes.

Disons pour faire court que nous n’avons eu que peu de surprises en prenant connaissance des prises de position de ceux que nous connaissons bien.

Plus problématique a été l’attitude des deux structures supposées veiller à qualité de l’acte médical. Je pense au Conseil de l’Ordre et à l’Académie de Médecine.

Le Conseil de l’Ordre n’a pas réagi à l’autoritarisme ministériel et est resté silencieux en face d’une interdiction générale de prescription, réservant ses interventions à la condamnation de quelques excès de langage de collègues protestant contre cette atteinte à la liberté et à la responsabilité de la prescription. Il a fait preuve d’une docilité qu’on ne lui avait jamais connue, même sous Vichy, apparaissant plus dans cette affaire comme une courroie de transmission du ministère que comme le protecteur de la relation. Médecin-malade.

Pour conclure sur cet aspect conflictuel concernant l’utilisation des médicaments, et en reprenant la métaphore appuyée de notre Président, si nous sommes en guerre il n’est pas raisonnable d’accepter que l’élaboration de la stratégie soit sous l’influence déterminante des marchands de canons.

Malheureusement les dysfonctionnements des systèmes de santé à travers le monde ne se sont pas limités aux interférences des laboratoires pharmaceutiques l’affolement provoqué par le comportement très inhabituel des autorités chinoises a focalisé tous les efforts sur la prévention de la contagion, avec le sous-entendu “qu’il n’y avait pas de traitement antiviral curatif démontré efficace”.

L’objectif prioritaire a été de ne pas dépasser les capacités d’accueil des hôpitaux publics, objectif à l’évidence plus politique que sanitaire. Puis très rapidement sont apparus des “protocoles” simples et même simplistes de décision médicale qui ont très probablement abouti à ventiler des malades qui pour la plupart n’en avaient pas besoin.

Un tel comportement était compréhensible dans la surprise du début d’épidémie, mais comment expliquer qu’il ait fallu attendre plus de 2 mois pour que les italiens pratiquent les premières autopsies ? Et mettent en évidence la vraie façon de tuer du virus, c’est-à-dire la thrombose veineuse pulmonaire massive ? Qu’un malade tout seul, en période calme, hospitalisé dans le même état dans le même bon service de réanimation, aurait très probablement bénéficié d’un diagnostic exact du mécanisme de sa détresse respiratoire et bénéficié d’un traitement adapté ?

Ce sont à mon avis les vraies questions posées par le résultat de ce “stress test” massif à l’échelle mondiale des systèmes de santé.

Qu’à cette occasion l’essentiel des moyens de recherche clinique ait été mobilisé pour identifier un médicament efficace avant de se préoccuper du mécanisme de la maladie est puissamment révélateur. Les crises majeures ont ce seul avantage d’exagérer jusqu’à la caricature les défauts des systèmes.

Serons-nous capables d’en tirer les leçons pour l’avenir ? Et les nouvelles générations de médecins seront-elles à ce point allergiques au stress et à la responsabilité individuelle qu’elles accepteront sans protester d’être enfermées dans des arbres décisionnels officiels excluant pour écart excessif à la moyenne 5 à 10% des malades de l’accès à des soins optimisés ?

Le risque en est d’autant plus grand que l’organisation actuelle au niveau mondial de la recherche clinique, de la validation et de la diffusion de ses résultats est parfaitement adaptée à cette médecine de masse. Les médecins ne redresseront pas la situation sans la prise de conscience et l’accord de l’ensemble de la population.

28/06/2020